Syndroom van Cushing

Het syndroom van Cushing is een hormoon aandoening, die wordt gekenmerkt door een verhoogd gehalte aan bijnierschorshormoon (cortisol) in het bloed. De aandoening is vrij zeldzaam, en per jaar worden 10 tot 15 nieuwe patiënten met het syndroom van Cushing vastgesteld per 1 miljoen inwoners.

Wat zijn de verschijnselen?
De klachten en verschijnselen verschillen van persoon tot persoon, maar de meeste mensen hebben een toegenomen vetafzetting aan de romp, een bolrond, vaak rood gelaat, vetophoping in de nek, en dunne armen en benen.
Andere verschijnselen zijn die van de huid, die dun wordt, en waarbij snel bloeduitstortingen optreden. Paarse huidstrepen (striae) aan de buik en billen zijn typisch. De meeste mensen klagen over vermoeidheid en slappe spieren,
Bij vrouwen ontstaat vaak een toegenomen haargroei op het gelaat, de borsten, de buik en de armen en benen. De menstruatie kan onregelmatig worden of soms zelfs helemaal wegblijven. Mannen zijn vaak verminderd vruchtbaar of hebben minder zin in sex.

Wat zijn de oorzaken van het syndroom van Cushing?
Het syndroom van Cushing ontstaat wanneer het lichaam in het lichaam teveel cortisol door de bijnieren wordt aangemaakt. De storing kan gelegen zijn in de hypofyse, de bijnieren zelf, of -heel zelden- elders in het lichaam.
Normaliter wordt de aanmaak van cortisol zeer nauwkeurig gereguleerd. De aansturing geschiedt vanuit een klein hersencentrum vlak boven de hypofyse: dit centrum wordt de hypothalamus genoemd. De hypothalamus fabriceert het hormoon corticotropin-releasing hormoon, CRH, en geeft dit af aan de hypofyse. CRH zorgt ervoor dat de hypofyse ACTH gaat maken, adrenocorticotropin hormoon. Dit ACTH wordt via de bloedbaan door het lichaam vervoerd, en stimuleert de bijnieren om cortisol te maken en af te geven aan de bloedbaan.
Cortisol vervult een aantal vitale functies in ons lichaam. Het helpt de bloeddruk op peil te houden, en hart- en bloedvaatfuncties te regelen, het vermindert de ontstekingsreactie van ons afweersysteem, en het regelt de verwerking van eiwitten, koolhydraten en vetten in ons lichaam. Eén van de belangrijkste taken is het lichaam te helpen om adequaat op stress te reageren. Daarom hebben normaliter vrouwen in de laatste 3 maanden van de zwangerschap en goed-getrainde atleten relatief hoge spiegels van cortisol in het bloed. Mensen die lijden aan depressie, alcoholisme, ondervoeding of paniekstoornissen hebben ook vaak verhoogde cortisol spiegels in het bloed.
Wanneer de hoeveelheid cortisol in het bloed voldoende is, zullen de hypothalamus en hypofyse minder CRH en ACTH aanmaken. Dit zorgt er voor dat de hoeveelheid cortisol, die door de bijnieren wordt afgegeven, precies voldoende is en in balans met de dagelijkse behoefte van het lichaam. Als er echter iets fout gaat in de bijnieren of in de hypofyse, dan kan de cortisol productie gestoord raken.

Hypofyse gezwellen
Gezwellen van de hypofyse zijn de meest voorkomende oorzaak van het syndroom van Cushing. Deze gezwellen zijn in principe goedaardig, en produceren te veel ACTH, waardoor de bijnieren continue gestimuleerd worden om cortisol te maken en af te geven aan het bloed. Deze vorm van het syndroom, ook wel de ziekte van Cushing genoemd, komt vijf maal zo vaak bij vrouwen als bij mannen voor.
 


Klein gezwelletje in de hypofyse als oorzaak voor Cushing
Ectopische productie van ACTH
Sommige goedaardige en kwaadaardige gezwellen buiten de hypofyse kunnen ACTH produceren. Dit heet het ectopische ACTH syndroom. Bepaalde vormen van longkanker zijn de meest voorkomende oorzaak hiervan. Het gaat hierbij om het kleincellige longcarcinoom, of het carcinoid gezwel. Andere minder vaak voorkomende gezwellen die ACTH kunnen fabriceren zijn gezwellen van de thymus (zwezerik), en van de alvleesklier.

Gezwellen van de bijnier
Soms kunnen ook gezwellen van de bijnier tot het syndroom van Cushing leiden. Meestal gaat het hierbij gelukkig om een goedaardig gezwel, een adenoom, dat overmatige hoeveelheden cortisol aan de bloedbaan afgeeft; de gemiddelde leeftijd van mensen met deze aandoening is ongeveer 40 jaar. Bijnierschorskanker is de minst voorkomende oorzaak. De kwaadaardige cellen scheiden diverse bijnierschorshormonen af, waaronder cortisol (maar lang niet altijd) en androgenen (‘mannelijke’ bijnierhormonen). Bijnierschorscarcinoom kan tot een snelle ontwikkeling van klachten en verschijnselen aanleiding geven.


 Gezwel in de linker bijnier, leidend tot syndroom van Cushing
Hoe wordt het syndroom van Cushing vastgesteld?
De diagnose wordt gesteld aan de hand van een nauwgezette anamnese (opnemen van de klachten en verschijnselen), lichamelijk onderzoek, en laboratorium onderzoekingen. Aan de hand daarvan kan de specialist op het spoor komen van de mogelijke oorzaak van de Cushing, en gericht röntgenfoto’s aanvragen, bijvoorbeeld van de hypofyse of van de bijnieren. Het is dus van belang om aan de hand van bloed- en urine testen eerst de mogelijke oorzaak op te sporen!

Screenende testen:
24-uurs urine verzameling op (vrij) cortisol en de korte dexa test
Eén van de eerste testen die worden gedaan is de verzameling van de urine over 24 uur, vaak over enkele dagen, om daarin de hoeveelheid cortisol te bepalen. De uitslag varieert afhankelijk van de gebruikte laboratorium methode, in het azM is de bovengrens 250 mcg per 24 uur.
Voor een eerste screening wordt ook vak de korte dexamethason suppressie test gebruikt. Normaliter zal de cortisol spiegel gedurende de dag variëren, er is een zogenaamd dag-nacht ritme. Zomaar een cortisol spiegel in het bloed bepalen heeft daarom meestal weinig zin. Bij een korte dexamethason suppressie test neemt iemand ’s avonds om 23 uur twee tabletjes van het bijnierschorshormoon dexamethason; de volgende dag wordt om 9 uur -nuchter!- bloed afgenomen voor de cortisol spiegel; die hoort dan lager dan 27 nmol/l te zijn. Is deze spiegel hoger dan 100 nmol/l, dan wijst dat sterk in de richting van het syndroom van Cushing. Er zijn echter een aantal aandoeningen en medicijnen die deze test beïnvloeden.
Een derde criterium voor het bestaan van het syndroom van Cushing is verdwijnen van het normale cortisol dagritme, waarbij normaliter het cortisol ’s ochtends het hoogste is, en ’s avonds het laagste. Zo’n test wordt vaak gedaan tijdens het onderzoek naar Cushing; sommige dokters doen dit door poliklinisch 3x op een dag bloed te laten prikken. Dit is echter onzin; een dergelijke test heeft alleen maar waarde, wanneer die verricht is tijdens zgn. basale rust, d.w.z. bedrust in een ziekenhuisbed. Allerlei omstandigheden, waaronder stress en inspanning, kunnen de cortisol spiegel beïnvloeden, en deze test kan dus niet poliklinisch worden gedaan.

ACTH
De volgende stap is de bepaling van het ACTH gehalte. ACTH is het hormoon is de hypofyse dat de cortisol aanmaak in de bijnier reguleert. Indien er een Cushing bestaat op basis van een adenoom in de bijnier, dan is de ACTH spiegel laag tot niet aantoonbaar.
Is de ACTH spiegel normaal, of licht tot matig verhoogd, dan kan de oorzaak zowel in de hypofyse liggen als in ectopisch ACTH-producerend weefsel. Sterk verhoogde ACTH waarden wijzen bijna altijd op ectopische ACTH productie.

‘Lange’ dexamethason suppressie testen
Deze test wordt gebruikt om, in geval van een normale tot licht verhoogde ACTH spiegel, het onderscheid te kunnen maken tussen een hypofyse probleem en ectopische ACTH productie. Er zijn 2 varianten:
– bij de eerste variant neemt de patiënt iedere 6 uur dexamethason, gedurende 4 dagen, en wel een lage dosis de eerste 2 dagen, en een hoge dosis de laatste 2 dagen. De urine wordt verzameld voorafgaande aan de test, en gedurende de dagen van de test. Onder invloed van de dexamethason zou normaliter de cortisol productie door de bijnieren moeten afnemen, en de urine gehalte van cortisol moeten dalen. Bij een hypofyse-afhankelijke Cushing is dat inderdaad het geval, bij ectopische ACTH productie zal de cortisol excretie in de urine in principe niet dalen. Gezien de urine verzamelingen neemt deze -tegenwoordige wat als ouderwets bestempelde- test 6 dagen in beslag.
– een elegantere en snellere test in ontwikkeld door de groep van prof. Lamberts in Rotterdam; hierbij wordt dexamethason via een infuus gegeven, en wel 7 mg over een periode van 7 uur. Voorafgaande aan de test, na 5 uur en na 7 uur wordt de cortisol spiegel in het bloed nauwgezet gemeten. Bij een gezwel in de hypofyse dat ACTH maakt, horen de cortisol spiegels meer dan de helft te dalen, bij ectopische daling is er geen tot onvoldoende daling. Voordeel van deze test is dat hij maar een dag duurt.
Lang niet altijd zijn deze testen voor 100% goed interpreteerbaar. Bovendien kan de test fout-positieve resultaten geven bij mensen met een depressie, alcoholgebruik, hoge spiegels van oestrogenen (vrouwelijke geslachtshormonen), acute ziekte en stress. Medicamenten als diphantoïne kunnen fout-negatieve resultaten geven. Deze medicamenten behoren dus in principe ruim voor aanvang van de test te worden gestopt (indien mogelijk).

CRH stimulatie test
Ook deze test kan soms behulpzaam zijn om mensen met een hypofyse-adenoom te onderscheiden van patiënten met ectopische ACTH-productie. CRH is ‘corticotropin-releasing hormone’, een hormoon uit de hypothalamus dat de hypofyse stimuleert om ACTH af te geven. Patiënten met een hypofyse gezwel vertonen meestal een stijging van het ACTH en cortisol gehalte in het bloed, terwijl deze stijging zelden wordt gezien bij patiënten met ectopische ACTH productie.

Fotografie van hypofyse of bijnieren
Naar aanleiding van de testen heeft de endocrinoloog een idee of het gaat om een hypofyse aandoening, een bijnier probleem, of om ectopische ACTH productie. Gericht kunnen er dan afbeelding worden gemaakt om de precieze oorzaak op te sporen.
Van de hypofyse wordt meestal een afbeelding met behulp van MRI (magnetic resonance imaging) gemaakt. Hiermee is het mogelijk om kleine details in de hypofyse van 2 tot 3 mm te zien. Een CT-scan (computer tomografie) laat veel minder precieze beelden zien, en is eigenlijk obsoleet. Ligt de oorzaak in de bijnieren, dan is een CT-onderzoek in de regel wel gevoelig genoeg om de afwijking op te sporen. Overigens ligt het verschil tussen MRI en CT, behalve in de preciesie van de plaatjes, in het feit dat bij CT gebruik wordt gemaakt van röntgenstralen, en bij MRI van (ongevaarlijke) magneetvelden. 
 


Detailplaatje met een MRI van het hoofd. De vergrote hypofyse is duidelijk te zien.

Zoals reeds gezegd, worden foto’s alleen gemaakt, wanneer men weet waar het probleem ligt. Soms kunnen namelijk bij verder absoluut gezonde mensen kleine gezwelletjes in de hypofyse of bijnieren worden gevonden, zonder dat die aanleiding hebben gegeven tot ziekte, of ziekte zullen veroorzaken: dit worden ‘incidentalomen’ genoemd, oftewel gezwelletjes bij bij toeval (‘incident’) gevonden zijn. Desalniettemin kan het hypofyse gezwel bij de ziekte van Cushing soms erg klein zijn, en op de MRI beelden bijna tot niet herkenbaar zijn.
In geval van ectopische ACTH productie is het vinden van de afwijking moeilijker, en kan vergeleken worden met ‘het zoeken van een naald in een hooiberg’. Een dergelijk gezwel is soms slechts een halve centimeter groot, en wordt vaak niet gevonden op computerscans van borstorganen of buik. Bepaalde nieuwe technieken met licht-radio-actieve stoffen, bv onderzoek met behulp van met indium gelabeld octreotide (octreotide scan), kunnen dan behulpzaam zijn.

Sampling van de sinus petrosus
Deze test is niet altijd noodzakelijk, maar een van de beste manieren om een oorzaak in de hypofyse van ectopische ACTH productie te onderscheiden. Hierbij wordt bloed verkregen uit de sinus petrosus, het aderverzamelsysteem naast het rotsbeen, het gedeelte van aders in het hoofd, waar de hypofyse zijn bloed naar laat afvloeien. Meestal wordt dat gedaan door een dune slangetje, een catheter, vanuit de lies (onder plaatselijke verdoving) op te voeren naar boven naar deze sinus petrosus. Het gehalte van ACTH in het bloed, dat verkregen wordt aan de rechter en linker kant van het hoofd, wordt dan vergeleken met het ACTH gehalte uit gewoon bloed, dat via een bloedafname in de elleboog wordt verzameld. Vaak wordt tijdens dit onderzoek CRH ingespoten om de ACTH stijging te beoordelen, en een preciezere diagnose te kunnen stellen. Als de ACTH spiegels in de sinus petrosus duidelijk hoger zijn dan in de onderarm, wijst dit op een gezwel in de hypofyse.

Hoe wordt het syndroom van Cushing behandeld?
De behandeling hangt af van de preciese oorzaak, maar is vaak een operatie, hetzij van de hypofyse, hetzij van de bijnier, hetzij de verwijdering van een ectopische bron van ACTH aanmaak.

Hypofyse adenoom
Behandeling van keuze is de verwijdering van het gezwel door middel van een operatie door de neus of achter de bovenlip langs, via de sfenoid holte boven de neusholte naar de bodem van het turkse zadel, waar de hypofyse zich bevindt (transsfenoïdale operatie). Met behulp van een micoscoop en zeer nauwkeurige instrumenten kan de neurochirurg het gezwel proberen te verwijderen. Alleen neurochirurgen met grote ervaring voeren deze operaties uit. Het succes hangt mede af van hoe precies het gezwel voor de operatie is aangetoond, en de kans op genezing bedraagt tussen de 60 en 80%. Wanneer de operatie niet tot voldoende resultaat leidt, is aanvullende behandeling met bestraling of medicamenten aangewezen.

Bijniertumoren
Deze worden in principe operatief verwijderd, hetgeen tegenwoordig bijna altijd gebeurd via een kijkoperatie (laparoscopische ingreep). Alleen heel grote gezwellen (> 6 cm) worden via een klassieke operatie verwijderd.

Ectopische ACTH productie
Hierbij is het de bedoeling al het weefsel dat ACTH produceert te verwijderen, en één en ander hangt dus af van de oorzaak. Is het niet mogelijk om de oorzaak zelf aan te pakken, dan is of een behandeling met medicijnen, of een verwijdering van beide bijnieren de enige aanpak.

L.U.: Nov 20, 2010

By continuing to use the site, you agree to the use of cookies. more information

The cookie settings on this website are set to "allow cookies" to give you the best browsing experience possible. If you continue to use this website without changing your cookie settings or you click "Accept" below then you are consenting to this.

Close